History and Discovery تاریخچه و کشفیات

بیماری ھایی شبیبه ھپاتیت , A چه در افراد به صورت جداگانه و چه به صورت شیوع گروھی ، اوایل در حدود 5000سال پیش در چین گزارش شده اند. ھیپوکرات (بقراط) دانشمند یونایی در دوران یونان باستان در کتاب خود به بیماری که از آن به عنوان یرقان خوش خیم یاد کرده است اشاره کرده ، که به طور قطع ھمان ھپاتیت A است. اطلاعات دقیق تر در مورد ھپاتیت , A در قرن 17 ظاھر شده که اغلب با لشکرکشی ھای نظامی ھمراه بوده اند (بیماری در دوران جنگ شیوع داشته)اولین شیوع ثبت شده ی این بیماری در ایالات متحده در سال 1812در نورفولک ویرجینیا بود و این بیماری در بین سربازان اتحادیه در طول جنگ داخلی با بیش از 40.000 مورد شایع بود . ارتباط ھپاتیت Aبا جنگ ، منجر به ایجاد اصلاحاتی در مورد نام این بیماری در قرن 19با نام ھایی مانند Kriegs Ikterus (آلمانی ) یا Jaunisse des camps(فرانسوی ) شد. در جنگ جهانی دوم حدود 16 میلیون مبتلا داشت .

همه گیر شناسی Epidemiology

عفونت ھای ناشی از HAV در تمام کره ی زمین ، اما با شیوع بیشتر در کشور ھای در حال توسعه و در مناطق کم درآمد دیده می شوند.

مناطقی که در آن ھا HAV ھایپر اندمیک است:جنوب ساهارای آفریقا و آسیای جنوبی( در این مناطق بزرگ به دلیل فراوانی مواجھه با این بیماری در دوران کودکی تقریبا در معرض خطر نیستند.)

مناطقی که در آنھا HAV بیماری به طور متوسط است:

آمریکای لاتین

خاورمیانه

شمال آفریقا

اروپای شرقی

و مناطق با درآمد متوسط در آسیا

مناطقی که در آنها استعداد جمعیت بزرگ برای ابتلا به بیماری زیاد است :

ایالات متحده آمریکا

اروپای غربی

یک شیوع اخیر از HAV که توجه جهانیان را به خود جلب کرده است : با تایید 590 مورد ابتلا از 22 نوامبر 2016 تا 21 ژوین 2021 که بیشتر موارد تایید شده آقایان بوده اند . ( این افراد اکثرا شامل افراد بی خانمان، تزریقی و MSM ( Men who have sex with men ) بوده اند

Taxonomy and Classification طبقه بندی

Phylum: Pisuviricota

Class: Pisoniviricetes

Order: Picornavirales

Family: Picornaviridae

Genus: Hepatovirus

Species: Hepatovirus A

Hepatovirus

Hepatovirus A

Hepatovirus B

Hepatovirus C

Hepatovirus D

Hepatovirus E

Hepatovirus F

Hepatovirus G

Hepatovirus H

Hepatovirus I

Structure ساختار

برسی ساختار پیکورنا ویروس ها به صورت کلی :

فاقد پوشش Envelop هستند.

دارای کپسید با قطر تقریبا 30nm هستند.

کپسید از RNA تک رشته ای ( ژنوم ویروس ) حفاظت می کند .

RNA دارای یک قالب خواندن باز بزرگ است .

این قالب از RNA یک پلی پروتیین بزرگ را کد می کند .

این پلی پروتیین توسط یک پروتیاز ویروسی به 3 پلی پپتید واسطه به نام P1,P2,P3 پردازش می شود .

P1 متقابلا به 3 پروتیین ساختاری Vp0, Vp1,Vp3 تبدیل می شود که سپش به طور خود به خود سرهم بندی شده و یک کپسید کروی با تقارن Icosahedral را تشکیل می دهند .

Vp1, Vp2, Vp3 از نظر شکل تقریبا مشابه هستند .

در بسیار ی از پیکورنا ویروس ها Vp0 تحت ایجاد یک شکاف نهایی به بلوغ رسیده ( بالغ شده) و پروتیین کپسید VP2 و یک طبقه ی کوچکتر به نام VP4 را تولید می کند . این بلوغ نهایی پس از پوشش دهی Packaging ) ) RNA رخ می دهد .

ویروس HAV دارای یک کپسید پروتیینی با تقارن Icosahedral و با 60 کپی از هر کدام از پروتیین های ساختاری اصلی ( V1 V2 V3 ) است .

عکس های 3D از HAV نشان داده اند که این ویروس بر خلاف سایر خانواده ی پیکورنا ویروس، دارای Canyon مشخصی حول محور 5 تایی که حاوی بقایای اتصال گیرنده است، نیستند و جایگاه اتصال گیرنده در این ویروس به طور دقیق مشخص نیست .

Canyon : در خانواده Picornaviridae از اتصال هر پنجتا مثلث به هم، در راس آنها یک شیار ایجاد میشود و توسط این شیار به گیرنده ی میزبان متصل می شوند .

با این حال اخیرا پیشنهاد شده است که گیرنده ی سلولی HAV ( HAVCR1) به ناحیه آنتی ژن غالب بر ایمنی متصل می شود که این ناحیه توسط بقایای VP3 و VP1 ساخته می شود .

Replication همانند سازی

تقسیم این ویروس درون سلول های کبدی انجام می شود . ( در واقع هدف اولیه ی این ویروس سلول های کبدی است . اما سلول های حفره ی روده و سلول های کوپ فرد kupffer کبدی نیز می تواند میزبان این ویروس باشند .

1. مرحله ی اتصال یا Attachment

HAV به گیرنده ی سطح سلول ( HAVCR1) متصل می شود . اتصال این ویروس به گیرنده باعث اندوسیتوز ویروس به داخل سلول میزبان می شود.

2. مرحله ی uncoating

مرحله ی نهایی در ورود ویروس، از دست دادن پوشش و تحویل ژنوم RNA از غشای اندوزوم به سیتوزول است .

این فرایند در HAV به کندی انجام شده و نسبت به سایر اعضای خانواده ی پیکورنا ویریده که طی 30 دقیقه این فرایند را به اتمام میرسانند بسیار طولانی بوده و ممکن است چندین ساعت به طول بی انجامد .

طی این مرحله، کپسید دچار تغییر ساختاری شده و VP4 را آزاد می کند، این باعث ایجاد منفذی در غشای اندوزوم میزبان شده و RNA ژنومی ویروسی به داخل سیتوپلاسم سلول میزبان نفوذ می کند .

3. ترجمه ( ساخت پروتیین ویروسی یا Viral Protein Translation)

به محض انتقال RNA به درون سیتوزول چرخه ی تکثیر ویروس با ترجمه ی ( ساخت ) پروتیین، هم پروتیین ساختاری و هم پروتیین های غیر ساختاری ( P1 P2 P3 ) آغاز میشود . طی این فرایند، VPg از RNA ویروسی حذف شده و سپس به پلی پروتیین تبدیل می شود .

4. سنتز RNA ویروسی ( Viral RNA synthesis )

پیکورنا ویروس ها پروتیین ها و غشا های سلولی را برای ایجاد کارخانه های تکثیر غشا دار که اساسا اندامک های کوچک هستند تصاحب می کنند . ( این کارخانه ها اکثرا از غشای ER منشا می گیرند . )

در ابتدا برخی پیش ساز ها که خاصیت پروتیین سازی دارند و چندین پروتیین ویروسی مرتبط با غشا، با انتهای 3’ از RNA ژنومی در تعامل بوده و سنتز رشته ی منفی RNA ویروسی را آغاز م یکند .

این کپی منفی از ژنوم سپس به عنوان الگویی برای سنتز چندین نسخه ی جدید از +RNA استفاده می شود .

5. سرهم بندی ویروس Viral assembly

6.. لیز سلولی و انتشار ویروس

مولکول RNA + سنتز شده درون کپسید بسته بندی شده و ویریون های تازه سنتز شده از طریق غشا آپتیکال Aptical سلول های کبدی آزاد می شوند

Immune response پاسخ ایمنی

پاسخ ایمنی ذاتی ضعیف تری را القا می کند. این پاسخ ایمنی ضعیف توانایی جلوگیری از رشد و تکثیر ویروس را در دوره‌ی کمون بیماری ندارد.

نوع I اینترفرون ها ، در درجه اول ، IFN-α و IFN-ß ، اجزایی پیچیده از ایمنی ذاتی بوده که به عنوان یک مکانیسم دفاعی داخل سلولی علیه ویروس ها عمل کرده و فعال سازی و گسترش لنفوسیت ها را جهت کنترل عفونت ، القا می کنند.

HAV القای IFN-ß را درون سلول های عفونی شده مسدود می کند اما هنوز چگونگی جلوگیری این ویروس از عمل کرد IFN-α و IFN-γ مشخص نیست.

در کل ، اطلاعات بدست آمده می گویند که HAV سلول های افکتور ایمنی ذاتی را از هدف قرار دادن و حمله به سلول های کبدی عفونی شده را طی مکانیسم های نامشخص ، محدود می کند.

HAV به مدت 2-3 هفته در کبد تکثیر شده و طی این مدت هیچ گونه علائمی از پاسخ ایمنی دیده نمی‌شود. ظهور IgM ضد HAV ، همزمان با ظهور IgA ، حدود 4 هفته پس از عفونت و در اوج ویرمی HAV و انتشار ویروس در مدفوع دیده می‌شود. در همین حین ، ظهور IgG نیز دیده می‌شود.

در فاز حاد بیماری ، سلول های موجود در پلاسما IgM و IgA را تولید کرده و در دوره نقاهت ، این سلول ها IgG, IgA و به مقدار کمتر ، IgM تولید می کنند. این آنتی بادی ها ( IgM ) ها تا 6 ماه پس از عفونت در برخی بیماران مشاهده شدند در حالی که در IgG ها تا آخر عمر باقی می مانند.

II. ایمنی هومورال

HAV به مدت چندین هفته، کنترل نشده و بدون نظارت سیستم ایمنی، رشد می کند و این رشد و تکثیر هیچ گونه آسیب کبدی ایجاد نمی کند در حالی که ویروس دارد و به اوج ریزش ( انتشار ) و انتقال به خون دسترسی پیدا می کند و در حین رشد و تکثیر پنهان ویروس آسیب کبدی رویت نمی شود .

مسیر Shut off of Treg

توضیح Treg : سلول های T تنظیم کننده ( Regularly T Cells ) یک جمعیت از سلول های T هستند و فعالیت آنها در جهت سرکوب پاسخ ایمنی و ایجاد هومیوستاز ایمنی است .

A) ویروس درطی دوره کمون 3-4 هفته ای ، از مکانیسم های ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی فرار می کند. طی این دوره ، درون سلول های کبدی تکثیر شده و تولید INF-ß و سایر سیستم های ضد ویروسی سلولی را مسدود می کند.

B) ویروس به خون ترشح شده و دوره‌ی ویرمی Viremic را آغاز می کند.

HAV (C به HAVCR1 روی سلول های Treg متصل شده و به طور موقت (گذرا) باعث مسدود شدن فعالیت این سلول ها می شود. نتیجه این فرایند، یک اثر به نام شوک و ترس و یا Shock and Awe است.

E) عفونت ناشی از HAV ، التهاب کبدی پاسخ ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی را محدود می کند. (دوره ی کمون)

F) هپاتیت A تولید سیتوکین IL-22 که مسئول حفاظت از سلول های اپی‌تلیال کبدی از آسیب است را القا می کند.

G ) فقدان عملکرد Treg باعث فعال شدن سلول هایT دارای CD8+ شده که میانجی‌گر آسیب سلولی کبدی در مرحله‌ی حاد اولیه هستند ، می شود.

H) مقدار کم TGF-ß تولید شده ، باعث ایجاد یک پاسخ آنتی بادی قوی ضد HAV میشود که ویرمی را کاهش می دهد.

I) ترمیم تدریجی فعالیت سلول های Treg و تولید TGF-ß ، جذب کلوسیت ها به کبد و مشارکت آنها را در التهاب ، تسهیل می کند.

J) فعال شدن CTL ( سلول های T کشنده ) های اختصاصی HAV در مرحله‌ی نقاهت اولیه به پاکسازی نهایی ویروس کمک می کند.

K ) سیستم ایمنی به هموئوستاز برمی گردد.

Symptoms نشانه های بیماری

دوره ی کمون هپاتیت A معمولا 14 تا 28 روز است

علایم هپاتیت A از خفیف تا شدید متغیر است و شامل :

بزرگ سالان بیشتر از کودکان علایم و نشانه های بیماری را دارند و البته تمام کسانی که مبتلا هستند، همه ی علایم را ندارند

هپاتیت A گاهی اوقان عود می کند، به این منی که فردی که تازه بهبودی یافته با یک دوره ی حاد دیگر دوباره بیمار می شود و معمولا با بهبودی همراه نیست

Diagnosis تشخیص

شناسایی IGM یا آنتی بادی های تخصصی HAV در خون

واکنش زنجیره ای پلی مراز ترانس کریپتاز معکوس ( RT-PCR ) برای تشخیص RNA ویروس HA

Treatment درمان

بهبود علایم به دنبال عفونت، ممکن است چند هفته تا چند ماه طول بکشد

باید از مصرف استامینوفن، پاراستامول و دارو های ضد استفراغ اجتناب شود

برای درمان، حفظ راحتی فرد و تعادل تغذیه ای به خصوص جبران مایعات از دست رفته ضروری است

Prevention پیشگیری

موثرترین راه ها برای مبارزه با هپاتیت A :

بهبود بهداشت

ایمنی مواد غذایی

ایمنی سازی افراد

راه های جلوگیری از گسترش هپاتیت A :

منابع کافی آب آشامیدنی سالم

دفع مناسب فاضلاب در جوامع

شستن منظم دست ها

واکسن ها :

چندین واکسن تزریقی غیر فعال هپاتیت A در سطح بین المللی موجود است .

هیچ واکسنی برای کوکان کمتر از 6 سال وجود ندارد .

Conclusion نتیجه گیری

HAV همچنان یک مسله ی بهداشت جهانی است و بالاترین میزان آن در کشور های کم درامد است.

عفونت ها معمولا با غذا یا آب آلوده مرتبط هستند و تقریبا همیشه با شرایط بهداشتی نامناسب مرتبط هستند .

هیچ درمان دارویی برای عفونت حاد هپاتیت A وجود ندارد .

واکسیناسیون موثرترین روش پیش گیری است و در پیشگیری پس از مواجهه نیز استفاده میشود .

واکسیناسیون جهانی برای HAV در کودکان باید در صورت امکان اجرا شود .

دانشگاه آزاد واحد شیراز

سید دانیال رحمانی پیانی

آلما ده بزرگی

آریا صالحی

اسما شمسا